Это становится поводом к началу войны, и российская армия успешно вторгается в США, обойдя американские радары с помощью взломанного модуля. Отряд 1-го батальона 75-го полка рейнджеров, в котором служат капрал Данн и рядовой Джеймс Рамирес, под командованием сержанта Фоули, обороняет Виргинию от нападения российского десанта. Они пробиваются в пылающий Вашингтон, где американские силы ведут бои против наступающих российских частей.

Тем временем, ОТГ-141 пытаются найти Макарова. Поиски приводят их в Рио-де-Жанейро, где они в поисках информации охотятся за помощником Макарова Алехандро Рохасом. После долгой погони и сражения с местными ополченцами, отряд захватывает Рохаса. Им удается выяснить, что Макаров пытается добраться до одного человека «заключенного № 627», по словам Рохаса, это единственный человек, которого Макаров ненавидит больше, чем американцев. В данный момент этот человек сидит в колонии-тюрьме ГУЛаг, возле Петропавловска. Джон МакТавиш решает захватить его и использовать как приманку на Макарова. Чтобы проникнуть в ГУЛаг, бойцам ОТГ-141 сначала приходится обезвредить ЗРК, которые находятся на нефтяных вышках в Охотском море, недалеко от Петропавловска. Это им успешно удается. Затем ОТГ-141 атакуют колонию и, после продолжительного боя, спасают заключенного № 627. Им оказывается капитан Джон Прайс — бывший командир отряда SAS, в котором служил Джон «Соуп» МакТавиш. Прайс соглашается помочь ОТГ-141 в поисках Макарова. Но прежде Прайс хочет завершить войну между Россией и США и для этого он обманом заманивает ОТГ-141 в деревушку недалеко от Петропавловска, в которой находится подводная лодка с ядерной боеголовкой на борту. Прайс пробирается на подлодку и запускает ракету в сторону США, предварительно запрограммировав её так, чтобы она взорвалась в верхних слоях атмосферы. ЭМИ, появивишйся в результате взрыва выводит из строя всю боевую технику в зоне боевых действий, и российскую, и американскую. Следствием взрыва также стало разрушение МКС. Американские войска освобождают Вашингтон.

Сузив возможное убежище Макарова до двух точек, бойцы ОТГ-141 разделяются: Прайс и МакТавиш отправляются на кладбище самолётов в Афганистане, в то время как сержант Гари "Роуч" Сандерсон и лейтенант Саймон "Гоуст" Райли отправляются к российско-грузинской границе. Они получают важнейшие данные о Макарове с его компьютера, но Роуча тяжело контузят взрывом, а прибывший генерал Шепард, получив электронный носитель с секретными данными, убивает Гоуста, а потом сжигает его и ещё живого Роуча. МакТавиш пробивается к Прайсу через кладбище самолётов, в то время как происходит стычка наёмников Шепарда и боевиков Макарова. Прайсу и МакТавишу становится понятно, что Шепард намеревается использовать в своих интересах глобальный кризис, чтобы объявить себя единственным героем; после получения координат секретной базы Шепарда в Афганистане от Макарова, они решают отомстить предателю. Однако, Шепарду удаётся сбежать со своей базы в Афганистане, так что Прайсу и МакТавишу приходится гнаться за ним на моторной лодке.

Прайсу удаётся сбить вертолёт Шепарда перед падением лодки с водопада. Выбравшийся из воды Соуп убивает двух оставшихся в живых людей Шепарда и наконец настигает самого генерала. Но Шепард блокирует нападение и наносит контрудар Соупу его собственным ножом. Шепард готовится убить Магнумом Соупа, но внезапно появившийся капитан Прайс нападает на генерала и выбивает Магнум из его рук. Соуп пытается схватить с земли револьвер, но Шепард отшвыривает пистолет и ударяет Соупа по лицу, вследствие чего он теряет сознание. На генерала снова нападает Прайс, и между ними начинается схватка. Когда Шепард начинает одерживать верх, очнувшийся Соуп вырывает нож из раны, кидает его в Шепарда и убивает его, попав ему в глаз. Вернувшийся русский информатор Николай спасает Прайса и МакТавиша, и они вместе улетают на вертолёте. Николай предупреждает Прайса, что теперь они в международном розыске. Прайс говорит, что нужно отвезти МакТавиша в безопасное место. Николай говорит, что знает такое место. Завершилась эта история в продолжении — Call of Duty: Modern Warfare 3.