Акт I

История начинается с падения загадочного метеорита в собор старого Тристрама. В это время в соборе находился Декард Каин и его племянница, Лия. Декард Каин падает в образовавшийся кратер, и Лия отправляется на поиски помощи.

Персонаж игрока, известный как Нефалем, прибывает в Новый Тристрам, дабы осмотреть место падения «упавшей звезды». По пути он помогает Лие найти Каина, а также обнаруживает, что звезда — не кто иной, как загадочный странник, чей меч был потерян во время падения и распался на три осколка. Пока Нефалем ищет и собирает осколки, Каина похищает Магда, лидер секты, поклоняющейся Белиалу. Герой вместе с Лией находит логово секты, но Магда смертельно ранит Каина своей магией. Лия в неконтролируемой ярости проявляет свои скрытые возможности к тёмной магии, такие, что Магде приходится спасаться бегством. Декард Каин перед смертью собирает осколки в меч и просит игрока передать его страннику. Меч возвращает страннику память: он — падший архангел справедливости Тираэль, ставший смертным, чтобы сообщить о скорой войне между Белиалом и Азмоданом в самом Санктуарии, что грозит полным истреблением человечества. Герои преследуют Магду ради мести за Каина, но она сбегает в город Калдей.

Акт II

Калдей находится в руках Белиала, одного из младших зол, который готовится к войне против Азмодана. Несмотря на то, что жизнь в городе достаточно спокойна, угроза гибели города уже существует. Нефалем находит и убивает Магду. Он освобождает мать Лии, Адрию, ведьму-торговку из оригинальной Diablo. Адрия сообщает Тираэлю и Нефалему, что знает способ победить Высшее зло раз и навсегда — это собрать души всех 7 зол в Чёрный камень душ. Для нахождения Камня Нефалем воскрешает Золтана Кулла, безумного мага из ордена Хорадрим. Кулл указывает место хранения Камня, помогает активировать его, но потом сам пытается сбежать с ним, за что Нефалем вновь умерщвляет его. Оказывается, души уничтоженных в Diablo II высших зол уже находятся в камне. Нефалем раскрывает обман Белиала и убивает его в бою, заточив душу зла в Камень. Калдей освобождён, но во время изучения библиотеки Лией к ней приходит видения орд демонов, направляемых Азмоданом. Азмодан сообщает Лие, что его армия идёт в кратер, образовавшийся на месте горы Арреат после разрушения Камня мира, чтобы оттуда начать наступление на другие земли людей и захватить Чёрный камень для себя.

Акт III

Нефалем, Тираэль, Лия и Адрия направляются в Бастион, оплот людей, сдерживающий толпы демонов. Нефалем постепенно прорывается через укрепления монстров, убивает военачальников и слуг Азмодана, а затем встречается в глубине кратера с ним самим. Убив Азмодана и собрав его душу в Камень, Нефалем собирает всех воплощений зла и отправляется на праздник по этому поводу.

Во время праздника раскрывается ужасное предательство — Адрия с самого начала событий Diablo была на стороне Владыки ужаса. Лия, считавшаяся дочерью Айдана, сына короля Леорика и воина из оригинальной игры, на самом деле дочь уже Тёмного странника — воплощения Диабло в Айдане, проявившегося в Diablo II. Поэтому Лия владеет тёмными силами и является прекрасным телом для возрождения в ней могущественного демона. Адрия приносит дочь в жертву, дав возможность душам из Чёрного камня переселиться в Лию. Дочь Диабло, Лия, сама становится им, но уже владеющей силой других первородных и младших зол. Адрия исчезает; Диабло, не тронув Нефалема и Тираэля, также скрывается.