Игра рассчитана на разных игроков благодаря разнообразным уровням сложности. Изначально их даётся всего три: «Человек» (Human), «Охотник на демонов» (Devil Hunter) и «Нефилим» (Nephilim — Исполин). После прохождения на одном из них открывается следующий уровень, после него более сложный и так далее. «Сын Спарды» (Son of Sparda) характеризуется устойчивыми к урону врагами с довольно неоднородной схемой поведения. После прохождения на нём становиться доступен «Данте должен умереть» (Dante Must Die), который является усложнённой моделью предыдущего уровня сложности: более быстрые и сильные противники. Уровень «Небеса или Ад» (Heaven or Hell) даёт всем противникам ещё больше силы, которой достаточно для убийства игрока с одного попадания, но и сам Данте способен убить любого противника или босса с одного удара. Последний уровень сложности «Ад и Ад» (Hell and Hell) является самым сложным: противники в нём крайне устойчивы к повреждениям, тогда как сам Данте гибнет от единственного удара. Сама смена уровня сложности отличается не только силой противников, но и их количеством, комбинациями вариаций демонов на данном уровне, а также новыми атаками боссов.

Также изменилась и сама система подсчёта очков, став более наглядной: в углу экрана, где игрок может видеть свой ранг, ведётся подсчёт очков за каждый проведённый приём. На это влияет разнообразие приёмов и использованного оружия, количество противников, которым нанесён урон за один приём, перемещение игрока, а также количество собранных в процессе боя сфер. На найденные в процессе игры сферы игрок может покупать себе различные бонусные приёмы и дополнительные предметы в специальном меню закупок доступное через Божественные статуи. В игре есть два типа «валюты»: Красные сферы (Red Orbs) для покупки различных предметов и Очки улучшения (Upgrade Points) для улучшения умений и приёмов.

В игре, к общему числу бонусов, подключились два новых вида. Первый — Потерянные души (Lost Souls). Уничтожая и освобождая их, игрок получает дополнительные очки в конце миссии. Второй — Ключи (Secret Keys) и Двери (Secret Doors). Добывая ключи и открывая ими двери, игрок попадает в секретные уровни. Там, выполняя поставленные условия, игрок получает особые кресты для увеличения уровня здоровья Данте или шкалы «Адского курка».

Ещё у Данте имеется ранее известный режим «Адский курок» (Devil Trigger), в котором Данте использует свою демоническую силу. В нём у Данте цвет волос меняется на белый, плащ становится ярко-красным, а сам мир вокруг становится бледным и бесцветным. Скорость и сила Данте возрастают, а его здоровье постепенно восстанавливается. Шкала этого режима пополняется по мере уничтожения врагов. В игре есть особые кресты, увеличивающие размер шкалы. Чем она больше, тем дольше Данте способен находиться в данном состоянии.

Также в игру добавлен режим практики. В нём игроки могут отрабатывать как сами приёмы и их цепочки, так и различные уже имеющиеся комбо и их сочетания. Все приёмы высвечиваются на экране в указанном порядке. Для отработки приёма игроку даётся рядовой демон.

Сюжет

Действие игры разворачивается в Лимбо-сити (Limbo City). Главный герой — юноша по имени Данте, живущий в фургончике возле парка аттракционов. Однажды к нему приходит Кэт - неизвестная девушка со способностями медиума, которая предупреждает его о некой «опасности». После этого Данте попадает в Лимбо - искаженное демоническое отражение реального мира. Используя свои необычайные способности Данте уходит от преследования, а затем побеждает демона. Перед смертью демон говорит, что теперь они нашли Данте и что его ожидает смерть.