Персонажи могут быть безоружными или иметь холодное оружие, однако оружие в игре не является самостоятельным элементом: его нельзя, например, сломать, бросить или подобрать. Некоторые персонажи способны бросать в оппонента различные предметы или сгустки энергии.

Перед началом боя игрок может выбрать только одного персонажа и не имеет права менять его ни в течение раунда, ни между раундами. Переключаться между персонажами, составляющими команду, нельзя: каждый из них управляется либо другим игроком, либо компьютером.

Режимы игры

Arcade Mode (Режим аркады) — в этом режиме игрок должен пройти определённое количество раундов, сражаясь с персонажами, управляемыми компьютером, и повышая ранг своего персонажа. Здоровье игрока не восстанавливается между раундами, компьютер может управлять командой сразу из двух оппонентов.

Boost Mode (Расширенный режим) — этот режим напоминает игры жанра «Избей их всех», в которых игроку нужно перемещаться по длинному уровню, сражаясь с несколькими противниками одновременно. Цель — убить всех оппонентов, присутствующих на уровне, который завершается сражением с боссом.

VS — в этом режиме бой может идти между персонажами, управляемыми игроками или компьютером. Число персонажей — от двух до четырёх. Конфигурация боя может быть любой: от сражения командами по двое до режима «каждый сам за себя».

Factory Mode (Режим фабрики) — режим, в котором игрок может настроить одного из персонажей, Робо-Кая Mk. II, «приписав» ему любой приём другого персонажа игры.

Training Mode (Тренировка) — в процессе тренировки где можно задать поведение компьютерного противника и отработать на нём атаки.

Color Edit Mode (Раскраска) — позволяет изменить цвет любой детали костюма персонажа.

Игра не имеет режима, в котором развивается сюжет (в предыдущих играх такой режим назывался «Story Mode»). Смотрите описание сюжета в разделе «Сюжет» статьи Guilty Gear XX.

Боевая система

Боевая система в Guilty Gear Isuka фактически повторяет систему Guilty Gear XX. Изменения касаются в основном боя более чем двух персонажей одновременно и их перемещения между двумя планами. Концепция управления не изменилась со времён самой первой игры серии, и основными атаками персонажей по-прежнему управляют 4 кнопки: удар рукой (P — Punch), удар ногой (K — Kick), взмах оружием (S — Slash), сильный взмах оружием (HS — Heavy Slash). Три вида прыжков, рывки на земле и в воздухе, бег, броски, энергетическая шкала Tension, специальные и суперприёмы, а также два вида прерываний (Roman Cancel и False Roman Cancel), присутствовавшие в Guilty Gear XX, сохранены в Isuka.

Основными новшествами стали необходимость выполнять разворот к противнику вручную, для чего в игре выделена специальная кнопка, и перемещение между двумя планами, наличие которых даёт дополнительную возможность уклониться от атаки противника: привычным способом нанести ущерб персонажу, находящемуся на другой линии, оппонент не сумеет. Для этого ему придётся либо сначала переместиться на ту же линию, либо выполнить специальную атаку со сменой плана (Line Change Attack). Перемещаться с одного плана на другой можно и в процессе блокирования приёмов противника. Это даёт возможность избежать некоторых комбинаций, заблокировать которые невозможно, но расходует энергетическую шкалу: перемещение с блоком «стоит» 25 % шкалы. Кроме этого, у персонажей есть возможность особой атакой (Line Tobashi Attack) перебросить оппонента на другую линию.