Помимо перемещений и атак, связанных с боевыми планами, Isuka отличается от предыдущих игр правилами, связанными с линейками здоровья персонажей. Если в других играх уменьшение этой линейки до нуля автоматически приводит к проигрышу, то в Isuka проигрыш наступает только в том случае, если у игрока или команды не осталось «душ» (Souls). «Души» изображаются в виде кружков под именами персонажей и тратятся на повторное заполнение иссякшей линейки здоровья игрока. Другое правило регламентирует количество ущерба, причиняемое друг другу членами одной и той же команды. В большинстве случаев здоровье у игрока, по которому попала атака товарища по команде, не убавляется — за исключением боя «двое на одного», когда ущерб от атаки составляет четверть нормального. Однако попавшая атака на короткое время оставляет персонажа беззащитным, что опасно в случае боя с несколькими противниками.

Главным изменением игровой механики по сравнению с Guilty Gear XX является отсутствие в Isuka приёмов, гарантированно убивающих противника при попадании (Instant Kill), которые присутствуют во всех остальных играх серии. Ещё одним новшеством стало игнорирование уровней атак при выполнении специального блокирования, Faultless Defence. Уровни атак в Guilty Gear делятся на верхний и нижний, и от уровня зависит, как нужно блокировать приём: стоя или сидя. Уровни атак учитываются независимо от способа блокирования, однако в Isuka техника Faultless Defence игнорирует эти уровни, так что любую атаку можно блокировать в любом положении. Помимо этого, Isuka ужесточила наказание за чрезмерно оборонительную тактику боя: если раньше игрок рисковал только обнулением энергетической шкалы (Tension), то Isuka добавила к этому максимально заполненную шкалу блокирования (Guard Gauge). Чем больше заполнена эта шкала, тем больший ущерб получает игрок от каждого удара. Мелким изменением в управлении стало отсутствие отдельной кнопки для приёма, поднимающего противника высоко в воздух (Dust). В отличие от Guilty Gear XX, в Isuka и всех остальных играх серии этот приём выполняется одновременным нажатием двух кнопок.

Персонажи

Состав персонажей в Guilty Gear Isuka не претерпел значительных изменений по сравнению с Guilty Gear XX#Reload. Тем не менее, в консольных версиях игры был представлен один совершенно новый персонаж — А.Б.А, и альтернативная версия одного из старых — Робо-Кай Mk. II. В аркадной версии Isuka, выпущенной в Японии, эти персонажи отсутствовали. Новым боссом игры стал Леопальдон. Кроме того, из игры были убраны секретные персонажи #Reload: Клифф Андерсн и Джастис.

• Сол Бэдгай (Sol Badguy) — охотник за головами, грубоватый и резкий одиночка.
• Кай Киске (Ky Kiske) — молодой капитан полиции, вечный соперник Сола.
• Мэй (May) — девочка, состоящая в команде воздушных пиратов «Медуза».
• Джонни (Johnny) — капитан воздушных пиратов.
• Чипп Занафф (Chipp Zanuff) — ниндзя американского происхождения, разыскивающий убийц своего учителя.
• Робо-Кай (Robo-Ky) и Робо-Кай Mk. II (Robo-Ky Mk. II) — механические бойцы, сконструированные по образцу Кая Киске. Простого Робо-Кая сделало Бюро Послевоенного Устройства, а MK. II неизвестный учёный.
• Потёмкин (Potemkin) — официальный представитель государства под названием Летучий Контитент Зепп.
• Байкен (Baiken) — однорукая и одноглазая женщина-самурай, стремящаяся отомстить создателю Механизмов.
• Аксель Лоу (Axl Low) — невольный путешественник во времени, перенесённый из XX века в XXII.
• Фауст (Faust) — доктор, вооружённый огромным скальпелем.
• Андзи Мито (Anji Mito) — японец, странствующий по свету в поисках создателя Механизмов.
• Джем Курадобери (Jam Kuradoberi) — владелица ресторана, освоившая несколько восточных боевых искусств.
• Диззи (Dizzy) — дочь Джастис, как и она, являющаяся Механизмом командного типа.
• Тестамент (Testament) — приёмный сын Клиффа Андерсна, подвергшийся магической трансформации и ставший Механизмом.
• Эдди (Eddie) — в прошлом Зато-1, член Синдиката Убийц, обретший власть над собственной тенью и благодаря этому поднявшийся до позиции руководителя Синдиката. Однако разумная тень по имени Эдди лишила своего хозяина рассудка и завладела его телом.
• Миллия Рэйдж (Millia Rage) — женщина, ранее состоявшая в Синдикате.
• Веном (Venom) — член Синдиката, желающий сохранить и расширить его влияние в память о Зато.
• Слэйер (Slayer) — основатель Синдиката, отошедший от дел, но вернувшийся после падения Зато.
• Бриджет (Bridget) — мальчик, которого родители воспитвали как девочку, желающий доказать свою мужественность.
• Заппа (Zappa) — молодой австралиец, одержимый призраками.
• И-Но (I-No) — помощница Того Человека, создателя Механизмов.
• А.Б.А (A.B.A) — искусственная форма жизни, созданная в лаборатории.

Босс: Леопальдон (Leopaldon). Игрок может получить возможность играть за босса, если победит его на определённом уровне в «Arcade Mode».

Секретные персонажи: в качестве них в игре выступают усиленные версии Сола Бэдгая и Кая Киске, а также Дзако-дан (Zako-dan) — команда из трёх бойцов, встречающихся игроку в качестве противников в «Boost Mode».