Сценарист игры Чет Фэлизек решил, что в Left 4 Dead 2 должен быть общий сюжет, связывающий все игровые кампании воедино. Каждая кампания была сделана в своей уникальной манере и наделена особой атмосферой. В то же время для передачи общей атмосферы все кампании были разработаны параллельно одними и теми же людьми.

Left 4 Dead 2 содержит около 7800 уникальных диалогов, что на 40 % больше чем в первой части. При выборе актёров для озвучивания главных героев в первую очередь учитывали их акцент, так как он должен был соответствовать акценту их персонажей. Причём актёрам часто предоставлялась полная свобода при озвучивании ролей, так что некоторые из реплик были придуманы на ходу. Особенно это касается озвучивания персонажей Эллиса и Ника. Рэндалл Ньюсам (Randall Newsome), который озвучил капитана лодки Вирджила (Virgil), был актёром из Луизианы, который свободно разговаривал на местном диалекте, поэтому колоритность персонажа была передана лучше, чем сценаристы могли надеяться (в русской локализации Вирджила озвучил Никита Прозоровский). Рошель Эйтс (Rochelle Aytes) была второй актрисой, которая пробовалась на роль Рошель, поэтому часть реплик, записанных с первой актрисой, пришлось переписать, но некоторые из её криков было решено оставить. Фэлизек первоначально хотел, чтобы Рошель представляла собой «сугубо деловую» женщину от Департамента по машиностроению, но этот вариант не прижился. Разработчики игры обратились к нескольким известным группам с предложением использовать их музыкальное сопровождение в игре. Depeche Mode дала согласие на использование их музыки. В знак признательности, изображение участников группы с обложки новейшего на момент выхода игры альбома Playing The Angel было помещено на футболку, которую носит Рошель.

Руководством Valve было решено сделать три игровых издания Left 4 Dead 2: стандартное, подарочное и коллекционное. Стандартное издание включает в себя только диск с игрой. Подарочное издание состоит из диска с игрой, диска с дополнительными материалами и руководства по истреблению зомби, эконом формат. Коллекционное издание включает в себя диск с игрой, диск с дополнительными материалами, футболку с логотипом игры, руководство по истреблению зомби и трофей-брелок «Ухо зомби».

Все игроки, сделавшие предзаказ Left 4 Dead 2, получили доступ к демо-версии игры раньше других: пользователи Xbox 360 — 27 октября 2009 года, пользователи ПК — 28 октября. Также они получили эксклюзивную бейсбольную биту, которую можно использовать в игре. Предзаказ игры для ПК-версии через Steam network также добавлял берет Билла из Left 4 Dead для ПК-версии Team Fortress 2. Демо-версия игры стала доступна для всех пользователей ПК и Xbox Live Gold 4 ноября 2009 года и 11 ноября для пользователей Xbox Live Silver. Демо-версия включала в себя первые две карты кампании «Приход».

5 октября 2009 года компания Valve заявила, что на рекламу Left 4 Dead 2 будет потрачено 25 миллионов долларов (на первую часть было потрачено 10 миллионов долларов). Рекламная кампания включала в себя рекламу по телевизору во время спортивных мероприятий, рекламу на билбордах и рекламу в журналах.

22 октября 2009 года в сеть был выложен вступительный ролик к игре. Интересные факты по ролику: