Перемещение по игровому пространству возможно как по горизонтальным, так и вертикальным поверхностям, при этом в отличие от моделей игрового паркура в таких играх, как Assassin's Creed и Mirror's Edge, перемещение по стенам домов в Prototype носит не реалистичный характер и реализовано в виде обычного бега. Падение с высоты в игре не приводит к уменьшению здоровья и может использоваться для атаки на противника. Кроме того, главный герой Prototype умеет очень высоко прыгать, а также некоторое время планировать в воздухе, при этом изменяя траекторию полета и при необходимости атакуя противника. Высота прыжка возрастает с остальными умениями героя по мере прохождения, так же зависит от продолжительности нажатия кнопки прыжка. Планирование может осуществляться в два этапа: сначала герой планирует в воздухе с возможностью использования повторного прыжка, что даст возможность вновь набрать высоту и начать очередное планирование. Такую связку можно использовать только один раз с момента прыжка с поверхности.

Боевая система в игре основана на способности главного героя изменять свое тело, которое может считаться главным оружием в игре. Мерсер может превращать свои руки в кувалды, когти, клинок, хлыст и щит. Алекс может увеличивать свою мышечную массу для того, чтобы поднимать и бросать тяжёлые предметы, или превращать кожу в броню, что спасает от мощных атак. Кроме того главный герой способен видеть в темноте и отличать инфицированных существ от незараженных. Каждая способность имеет несколько слотов развития и улучшения. Способности главного героя разрешено комбинировать, в зависимости от предпочтений игрока.

Кроме собственного тела, для атак и защиты главный герой может пользоваться различным огнестрельным оружием (штурмовые винтовки, ручные пулемёты, гранатометы, ракетницы), а также захватывать БТРы, танки, вертолёты и использовать их вооружение.

В начале игры набор доступных игроку суперсил минимален. Улучшение и развитие персонажа в «Prototype» происходит со временем, путем приобретения очков опыта, во время выполнения различных заданий и покупки на эти очки дополнительных способностей либо улучшений для уже имеющихся. При этом некоторые улучшения можно приобрести, только выполнив сюжетное задание. А для повышения навыков владения оружием и транспортными средствами предлагается проникать на военные базы и поглощать персонажей, обладающих нужным знанием.

Следует отметить, что кроме открытого боя игроку также доступна возможность скрытого прохождения миссий. Стелс элементы основаны не на переодевании или использовании теней для маскировки своего местонахождения, а на способности Мерсера принимать вид любого не игрового персонажа (кроме мутантов) и таким образом скрываться от погони или проникать на базы военных. Также в военной маскировке главный герой может вызвать артиллерийский удар по заранее отмеченной позиции или, не вызвав подозрений, сесть в танк. Со временем у Алекса появляется способность к стелс поглощению не игровых персонажей, что дает возможность незаметно менять облик.

В отличие от большинства современных игр, где полоска жизни изначально отсутствует, в Prototype она есть и в начале игры достаточно мала, но так же, как и суперспособности, может подвергнуться апгрейду. Для пополнения очков жизни вместо аптечек предлагаетcя использовать биологический материал жителей города. Самостоятельная регенерация героя максимально замедлена, но также может быть значительно улучшена.