Действие всей игры происходит в вымышленном городе Спрингфилд, который служит основным местом действия мультсериала «Симпсоны». В городе внезапно начинают происходить странные вещи; в самом начале игры над городом собирается рой ос-роботов. На первых двух уровнях игры сюжет протекает очень медленно и не несёт почти никакой важной информации. С конца второго уровня сюжет начинает развиваться. Барта Симпсона, одного из главных героев мультсериала, похищает луч, исходящий из инопланетной тарелки. Его сестра Лиза, также являющаяся главной героиней «Симпсонов», решает найти Барта, пытаясь найти какую-нибудь информацию о случившемся в городе. Она узнаёт, что чёрные седаны, которые недавно появились в городе, связаны с исчезновением её брата. Вскоре она находит Барта на одном из кораблей в гавани Спрингфилда. Он не помнит, что с ним произошло и говорит неразборчиво, упоминая седаны и «Новую и улучшенную Базз Колу», которая недавно была запущена в производство фирмой Клоуна Красти, известного телеведущего и комика в городе. Мардж, мама Барта, решает выяснить, что с ним случилось. Когда она исследует круг, появившийся на поле у фермера Клетуса Спаклера, дедушка Барта Абрахам Симпсон говорит ей, что этот круг является копией логотипа Базз Колы. Мардж даёт банку колы Барту, от чего он выходит из ступора и рассказывает, что новая Базз Кола сделана пришельцами и она управляет разумом людей. Мардж решает очистить Спрингфилд от колы, но все её усилия остаются тщетными и кола остаётся такой же популярной, как и раньше.

Владелец магазина «На скорую руку» Апу, один из второстепенных персонажей мультсериала, вдохновлённый поступками Мардж и сожалеющий о том, что продавал колу, решает выяснить, откуда она берётся. Преступник-рецидивист Спрингфилда Змей Джейлбёрд рассказывает ему о том, что грузовики с колой зарегистрированы в Спрингфидском Музее Естествознания. Апу и Барт проникают в музей и находят там метеорит, который и является источником получения колы. Они подслушивают разговор между пришельцами Кэнгом и Кодосом, которые оказываются виновными в происходящем. Апу и Барт узнают, что камеры на осах-роботах снимают абсурдную жизнь Спрингфилда для интергалактического реалити-шоу «Foolish Earthlings» (Глупые Земляне). Пришельцы используют колу, чтобы сделать людей сумасшедшими. После этого Кэнг и Кодос планируют раздать горожанам лазерные пушки, чтобы в городе началась жестокая бойня, которая привлечёт большое количество зрителей.

Апу боится пришельцев и отказывается помогать Барту дальше, поэтому он сам решает расторгнуть планы Кэнга и Кодоса. Он просит помощи у Красти, но тот говорит Барту, что он уже помог пивоварне Спрингфилда, ответственной за производство пива «Дафф», открыть по всему городу стенды с бесплатными лазерными пушками. После этого Барт отправляется за помощью к отцу Гомеру, и они вместе преследуют Кэнга и Кодоса до пивоварни. Пришельцам удаётся сбежать, но перед этим они рассказывают, что уже выпустили Базз Колу в водохранилище Спрингфилда. После того, как кола впитывается в землю кладбища, на улицы Спрингфилда выходят зомби. Когда Гомер собирает необходимые вещи и продукты для того, чтобы защитить семью и дом от зомби-мародёров, он решает преследовать чёрный седан (который, как он думает, принадлежит пришельцам), который приводит его к Спрингфилдской атомной электростанции. Как выясняется, седан принадлежит Профессору Фринку, который обнаружил слабость пришельцев: радиоактивные отходы. Он решает использовать луч инопланетной тарелки для втягивания в неё машины, нагруженной бочками с отходами. Луч втягивает в корабль четыре автомобиля, нагруженных отходами, машину Фринка в их числе. Корабль взрывается, и на следующий день Спрингфилд приходит в норму.