В 1998 году группа записала совместно с рэп-исполнителями Ma$e, Дидди и Lil' Kim песню «Will They Die 4 You», которая вошла в альбом Chef Aid: The South Park Album. В 2000 году SOAD создали кавер-версию песни Snowblind для трибьют-альбома группы Black Sabbath «Nativity in Black II» и вместе с хип-хоп-группой Wu-Tang Clan — песню Shame On A Nigga, вошедшую в альбом Loud Rocks, в записи которого участвовали и другие рок- и хип-хоп-коллективы.

Toxicity и Steal This Album!

На 3 сентября 2001 года был запланирован бесплатный концерт в Голливуде по случаю выпуска нового альбома Toxicity. Выступление группы должно было пройти на стоянке, рассчитанной на 3500 человек, однако, по оценкам, на концерт явилось порядка 7—10 тысяч зрителей. В целях безопасности выступление System of a Down без каких-либо объявлений было отменено незадолго до выхода музыкантов на сцену. Пришедшие зрители ждали начала концерта больше часа, после чего начали дебош: они стали уничтожать концертное оборудование, бросали камни в полицейских, разбивали окна. Беспорядки продолжались почти шесть часов, в течение которых шестеро фанатов коллектива были арестованы.

На следующий день состоялся официальный релиз этого альбома. По своему стилю Toxicity мало отличался от дебютной пластинки. Этот альбом получил статус мультиплатинового, и, во многом благодаря ему, System of a Down стали известными на весь мир. Альбом дебютировал на первой строчке чартов США и Канады, а по всему миру было продано более 6 миллионов экземпляров диска.

Авторитетные американские издания благосклонно отозвались об альбоме. Так, рецензент журнала «Time» отметил, что группа «кричала громче и красноречивей всех». По его словам,

Журнал «Spin» написал, что «Toxicity — самый честолюбивый альбом среди остальных ню-метал альбомов, это звучание современности».

Записанные в процессе создания альбома, но не попавшие на пластинку песни с плохим качеством записи были украдены и выложены в Интернет, в связи с чем группе пришлось в сжатые сроки записать и издать новый диск, который они назвали Steal This Album! (Укради этот альбом!), состоявший из качественных версий украденных песен и нескольких новых треков. Этот альбом был выпущен в свет 26 ноября 2002 года. В результате сотрудничества с Майклом Муром вышел клип Boom!, оформленный в стиле антивоенной пропаганды. В частности, видео было направлено против войны в Ираке и содержало кадры со множества митингов и акций, прошедших 15 февраля 2003 года в более чем 600 городах мира. Всего приняло участие порядка десяти миллионов человек, а System of a Down присоединились к 60-тысячному шествию в Лос-Анджелесе.

Mezmerize и Hypnotize

В период с 2004 по 2005 год System of a Down почти не давали концертов, занимаясь написанием новых композиций. За это время группа выпустила 23 новые песни, изданные на двух альбомах, образующих единое целое как в музыкальном плане, так и в плане содержательном. Альбомы были выпущены с разницей всего в полгода. Первая пластинка — Mezmerize — вышла 17 мая, а вторая, Hypnotize, — 22 ноября 2005 года. По словам музыкантов, они разделили эти альбомы, чтобы дать слушателям время ознакомиться с первой частью их песен перед выпуском второй половины.

Mezmerize дебютировал на первом месте в чартах США, Канады и Австралии. По всему миру было продано более 800 000 экземпляров. Оба альбома стали платиновыми и поднимались на первое место в списках «Биллборда» в течение одного календарного года. System of a Down стали первыми, кому удалось сделать это после The Beatles. В том же году группа получила награду MTV Europe Music Awards за лучший альтернативный проект, а в 2006 году System of a Down удостоились премии «Грэмми» за лучшее хард-роковое выступление (за песню «B.Y.O.B.»).