В 1967 году году Уилсон спродюсировал второй альбом The Mothers of Invention — Absolutely Free. В то же время Заппа вместе с оркестром записал материал для своего сольного альбома Lumpy Gravy, выпущенного компанией Capitol Records в 1967 году. Из-за контрактных проблем выпуск альбома долгое время задерживался. Воспользовавшись этой возможностью, Заппа сильно переделал содержимое диска, добавив новый записанный, импровизированный диалог. После того, как договорные проблемы были решены, альбом был переиздан Verve в 1968 году. Данная работа стала «невероятным амбициозным музыкальным проектом», «памятником Джону Кейджу», в котором переплетались академическая музыка, произнесённые слова и электронные шумы, созданные с помощью экспериментальных методов редактирования звука.

Период с конца 1966 до 1968 года Заппа с женой и группой провели в Нью-Йорке, с перерывом на единственный европейский тур группы. В этот период группа дала большую серию концертов и записала три альбома: We’re Only in It for the Money, Cruising with Ruben & the Jets и Uncle Meat. Обложка We’re Only in It for the Money (пародировавшая обложку Sgt. Pepper’s Lonely Hearts Club Band) была создана Кэлом Шенкелем (Cal Schenkel), с которым Заппа познакомился в Нью-Йорке. Эта встреча положила начало пожизненному сотрудничеству, в течение которого Шенкель создавал обложки для многочисленных альбомов Заппы и группы The Mothers of Invention.

В конце 1969 года группа The Mothers of Invention распалась. В качестве основной причины распада Фрэнк часто указывал на финансовые трудности, вызванные путаницей участников группы в музыкальном направлении, а также на отсутствие большого творческого потенциала у участников группы. Другой причиной распада группы, по мнению её бывших участников, стали взаимные претензии между ними и Заппой. В частности, члены группы были недовольны «диктатурой» Заппы, ссылаясь на тот факт, что Фрэнк «совершенствовал свой стиль за счёт человеческих чувств». Оставшиеся записи группы были выпущены в виде двух сборников под названиями Weasels Ripped My Flesh и Burnt Weeny Sandwich (оба выпущены в 1970 году).

После распада группы в 1969 году Заппа выпустил самый известный сольный альбом — Hot Rats.

В записи приняли участие многие известные музыканты, в том числе скрипач Don "Sugarcane" Harris, барабанщики John Guerin и Paul Humphrey, мультиинструменталист и бывший член группы The Mothers of Invention Йен Андервуд, бас-гитарист Shuggie Otis, а также Captain Beefheart, вокал которого был записан для единственной песни («Willie the Pimp»).

В 1970 году Заппа сформировал новый состав The Mothers, в который вошли барабанщик Эйнсли Данбар, клавишник George Duke, мультиинструменталист Йен Андервуд, бас-гитарист и ритм-гитарист Jeff Simmons, а также три участника группы The Turtles: бас-гитарист Jim Pons, а также вокалисты Mark Volman и Howard Kaylan. Этот состав The Mothers дебютировал на очередном сольном релизе Заппы — Chunga's Revenge, который стал двойным альбомом к фильму 200 Motels. В съёмках этого фильма участвовали группа The Mothers, Королевский филармонический оркестр, Ринго Старр, Theodore Bikel и Кит Мун. После фильма 200 Motels группа отправилась в тур, результатом которого стали два концертных альбома: Fillmore East — June 1971 и Just Another Band From L.A., одним из треков последнего альбома стала двадцатиминутная композиция Billy the Mountain (пародия на одну из местных калифорнийских рок-опер).

В декабре 1971 года группа The Mothers приезжает в Швейцарию чтобы дать несколько концертов Casino de Montreux, во время одного из выступлений произошёл пожар, в результате которого всё казино, и вся аппаратура группы были уничтожены. Запись того концерта, включая момент пожара, запечатлены и изданы в компиляции Beat the Boots II, а самому событию группа Deep Purple посвятила песню «Smoke on the Water». Через неделю после пожара группа выступила в лондонском театре Rainbow Theatre, инструменты и аппаратура были арендованы. Во время выхода на бис один из поклонников столкнул Фрэнка Заппу со сцены на бетонированный пол оркестровой ямы, в результате чего Заппа получил серьёзные травмы головы, спины, ног и шеи, а также травму гортани, из-за которых он на полгода оказался в инвалидном кресле. Во время перерыва были выпущены две джазовые сольные пластинки Заппы:Waka/Jawaka и The Grand Wazoo. Пока Заппа был в инвалидном кресле, участники The Mothers находились в неопределённости и в конце концов образовали ядро ​​группы Flo & Eddie, с которой они отправились в своё турне.