В отличие от предыдущих игр серии, в четвёртой части был добавлен лазерный прицел, позволяющий целиться в различных направлениях и легко менять его размещение в любое время. Пули воздействуют на врагов, в зависимости от того, куда они попали: выстрел в ногу может заставить врагов споткнуться, в то время как выстрелы в руки заставят их выронить оружие.

Ещё одним новым аспектом Resident Evil 4 является включение контекстно-зависимого управления. Исходя из ситуации, игрок может взаимодействовать с различными аспектами окружающей среды: спускаться по лестнице, выпрыгивать из окна или уклоняться от вражеской атаки. Также имеются динамические кат-сцены с элементами QTE, в которых игрок должен нажимать кнопки, отображённые на экране, чтобы выполнить действия — такие как уклонение от падения валуна или в борьбе с врагом, чтобы герой выжил. Подобные сцены включены во многие сражения с боссами, где игрок должен избегать мгновенных смертельных атак.

Главные враги — кровожадные сельские жители, называемые Ганадо (от исп. «Los Ganados» — Крупный рогатый скот). Они умеют уклоняться, владеют метательным оружием и техникой ближнего боя, а также способны действовать коллективно и общаться друг с другом. Когда-то они были простыми фермерами, пока не стали продуктом заражения Лас-Плагас («The Plague» в испанском).

Инвентарь и система торговли

Инвентарь в игре отображён системой сеток и представлен в виде прикрепляемого кейса, в котором каждая вещь занимает определённое количество ячеек. Кейс может быть несколько раз улучшен, что позволяет увеличить пространство для хранения вещей. В кейсе хранятся оружие, боеприпасы и целебные предметы, в то время как ключи и сокровища находятся в отдельном меню. Предметы могут продаваться и покупаться у странствующего торговца, появляющегося в разных местах на протяжении всей игры. Он продаёт оружие, спреи первой помощи и различные вещи, облегчающие жизнь, и покупает сокровища, которые находит Леон. Также торговец осуществляет апгрейд оружия. Многие виды оружия имеют свои собственные достоинства и недостатки.

Оружие

В Resident Evil 4 два вида оружия — ближнего и дальнего боя. Оружие используется как для причинения урона врагам, так и для разрушения различных объектов, содержащих сокровища и другие ценные предметы. С самого начала игры в распоряжении Леона имеются классический нож и пистолет (Handgun).

По ходу игры становятся доступными и другие виды огнестрельного оружия: пистолеты (Punisher, Red9, Blacktail); магнумы (Killer 7 и Broken Butterfly); дробовики (Shotgun, Riot Gun и Striker); винтовки (ручная и полуавтоматическая), автомат (TMP); «миномёт» (Mine Thrower); гранатомёт (РПГ-7). В распоряжении Леона также имеется метательное оружие — три вида ручных гранат: ослепляющие, зажигательные и осколочные. В дополнение к этому, в большинстве сценариев, на оглушённых врагах герой может использовать приёмы рукопашного боя.

После прохождения основного и дополнительных сценариев, есть возможность разблокировки дополнительных костюмов и секретного снаряжения. К секретному оружию, которым может воспользоваться Леон, относится: скорострельный пистолет Матильда (Matilda); автомат Chicago Typewriter; «HandCannon»; «бесконечный» РПГ-7. В издании для PlayStation 2 (и последующих) было добавлено ещё одно бонусное оружие — лазерная пушка P.R.L.-412 Laser Cannon (сокр. от Plaga Removable Laser — 412 Laser Cannon).