В следующем году Крус появилась в своём первом американском фильме-вестерне Билли Крудапа «Страна холмов и долин». Позже актриса признавалась, что в процессе съёмок она испытывала трудности при общении с актёрами, говорящими на английском языке. Фильм оказался неудачным и с точки зрения критиков. Несмотря на провал киноленты, Пенелопа была номинирована на премию «ALMA» в категории «Лучшая женская роль».

Следующей работой актрисы стал проект Фернандо Труэбы «Девушка твоей мечты», где Крус исполнила роль певицы Макарены Гранады. Актёрская игра Пенелопы была одобрена многими кинокритиками: Джонатан Холлолэнд из Variety писал: «Если по-прежнему необходимо подтверждение, что Крус — сначала актриса, и только затем — красавица, то вот оно». Участие Пенелопы в кинокартине принесло ей победы на церемониях «Гойя» и Spanish Actors Union Award, а также номинацию на Премию Европейской киноакадемии.

В 1999 году Пенелопа Крус вновь сотрудничала с кинорежиссёром Педро Альмодоваром, работая вместе с ним над фильмом «Всё о моей матери». Через год она получила свою первую главную роль в комедии «Женщина сверху», где актриса сыграла шеф-повара Изабеллу, с детства страдающей морской болезнью. Лиза Нессельсон из Variety положительно оценила игру Пенелопы и её партнёра по съёмочной площадке Гарольда Перрино, добавив, что актриса «обладает очаровательным акцентом».

2001—2005: Прорыв и неудачи

2001 год стал переломным в карьере Крус после роли в фильме «Ванильное небо», ремейке «Открой глаза» Аменабара. Актриса снова сыграла роль подруги главного героя Софии, а её партнёром по площадке стал Том Круз. Хотя драма получила смешанные отзывы. Несмотря на то, что отзывы об актёрской игре Крус в «Ванильном небе» и «Кокаине» были в целом неплохими, она не была отмечена никакими премиями, если не считать таковой номинацию на «Золотую малину» (за оба фильма) как худшая актриса года.

В дальнейшем с конца 2001 по 2005 год в карьере Пенелопы Крус наметился спад. После работы над провалившимся фильмом «Выбор капитана Корелли» (за которую она получила номинацию на «Золотую малину»), Крус продолжала терпеть неудачи. Десять фильмов с её участием, вышедшие в этот период, имели в основном неоднозначные или провальные отзывы критиков и номинации на «Гойю».

2006 — наст. время: Современные проекты и премия «Оскар»

После выхода на широкие экраны комедийного боевика «Бандитки», где Крус снималась вместе с Сальмой Хайек, актриса приняла участие в съёмках фильма Педро Альмодовара «Возвращение». Крус была первой уведомлена о получении главной роли. Роль принесла Пенелопе номинации на «Оскар», «Золотой глобус», Премию Гильдии киноактёров США и BAFTA, однако все премии она проиграла Хелен Миррен, получившей статуэтки за фильм «Королева». У себя на родине Крус была удостоена премии «Гойя» в категории «Лучшая женская роль».

В 2008 году Крус снялась в трёх фильмах: «Элегия», «Манолете» и «Вики Кристина Барселона». За участие в последнем, где Пенелопа сыграла психически неуравновешенную женщину Марию Елену, актриса получила множество кинонаград, среди которых были BAFTA и «Гойя». А уже в феврале 2009 года на церемонии вручения премии «Оскар» она получила заветную статуэтку, став при этом первой испанской актрисой, получившей награду.