Вскоре с ним вновь связывается Стросс, и Айзек с неохотой решает довериться ему, поставив перед собой единственную цель — уничтожить Обелиск. Стросс сообщает ему, что Обелиск расположен в правительственном секторе в строгой изоляции. По мере продвижения, Айзек сталкивается с ещё одной выжившей, Элли, офицером-пилотом C.E.C., которая в конечном счёте присоединяется к их миссии, решив, что ей будет нужна их помощь, чтобы выжить. Во время их продвижения по станции к правительственному сектору, администратор станции Титан, Ганс Тейдманн, создаёт различные преграды, чтобы не дать им дойти до Обелиска. Позднее помешательство Стросса сильно обостряется, он нападает на Элли и отвёрткой выкалывает ей глаз. Она выживает, а позже Айзеку придётся убить Стросса, пытавшегося воткнуть отвёртку уже ему в глаз. Также пробиваясь к Обелиску, Айзек продолжает испытывать видения с участием Николь, которые становятся всё яснее и пытаются сбить его с цели. В конце концов Айзеку приходится признать, что он не может больше убегать, и что его судьба — пожертвовать собой, чтобы уничтожить Обелиск, тем самым сделав видения с Николь дружелюбней.

Когда Айзек пробирается в правительственный сектор, он эвакуирует Элли из станции на штурмовом корабле. Внутри сектора Айзек открывает дверь, которая сдерживала некроморфов, пытающихся пробиться к Обелиску, после чего они уничтожают солдат Тейдманна. В конце концов Айзек добирается до Обелиска, который окружён некроморфами. Когда он смотрит на него, Обелиск начинает «схождение» — событие, предсказанное юнитологами. Провожаемый видением Николь, он находит машину, которая разблокирует инфицированные Обелиском участки его мозга, которые, по словам Николь, окажут ему помощь. Затем он пробивается к Обелиску, где сталкивается с обезображенным Тейдманном, воороужённым дротикомётом, которого Айзек будет вынужден убить. После чего он подходит к Обелиску, где видение Николь внезапно втягивает Айзека в его собственный разум. Внутри он сталкивается с частями, находящимися под влиянием Обелиска и Николь, которая поясняет ему, что единственный способ сделать Обелиск «единым» — это абсорбировать разум и тело того, кто его создал. После продолжительной битвы Айзеку удаётся уничтожить видение Николь и освободиться от всех следов влияния Обелиска на его разум, тем самым в процессе разрушая сам Обелиск в реальности.

Уничтожив Обелиск и очистив свой разум от его влияния, Айзек сваливается на землю, готовый смириться со своей судьбой, так как полное разрушение Обелиска приводит к развалу всей станции. Внезапно он получает сообщение от Элли, которая пробивает штурмовиком потолок над Обелиском. Пока станция разрушается, происходит падение гравитации, в результате чего Айзек взлетает и, огибая на большой скорости обломки разрушающегося Обелиска, попадает на штурмовик, и они с Элли успевают улететь прежде, чем станция взрывается. В финальной сцене Айзек, поскольку он снова оказывается в кресле пилота, чувствует, что ситуация аналогична той, что была в финале первой игры, и настороженно поворачивает голову вправо, где сидит Элли, на что та недоуменно спрашивает: «Что?»

После финальных титров слышна запись переговоров (видимо, правительственного чина и исполнителя), в которых один сообщает другому, что станция «Титан» (он называет её «Зона „Обелиск-12“») и сам Обелиск уничтожены, на что ему приказывают отозвать корабли из этой зоны и что «придётся собирать всё по кусочкам».