В этот момент Данте из замка пробирается в джунгли, оттуда — в штаб, а из штаба — обратно в Фортуну. По пути Данте уничтожает тех демонов, которых Неро обезвредил лишь на время. Забирая их души и уничтожая врата, Данте приходит в город. Войдя в зал оперы, намереваясь забрать Ямато, он побеждает и убивает Агнуса в битве выстрелом в голову. Используя Ямато, он уничтожает последние врата, за которыми кроется Спаситель. Отправив Триш на помощь жителям, Данте идёт на битву со Спасителем. Охотнику удаётся обезвредить Спасителя, сделав его слабее. Он пробивает Ямато сквозь Спасителя к Неро, чтобы тот смог освободиться и уничтожить Санктуса .

Неро отправляется на поиски Санктуса. Для этого ему приходится преодолеть своеобразную систему защиты Спасителя - Лестницу скорби. Найдя Санктуса, Неро видит, что тот уже достаточно силён и использует клинок Спарды. В тяжёлом бою Неро побеждает Санктуса. Используя силу Ямато, Неро убивает Санктуса и освобождает Кириэ. Выбравшись из Спасителя, Неро, Данте и Кирие полагали, что всё кончено. Однако Санктус слился со Спасителем. Используя свою руку, Неро навсегда уничтожает Спасителя и Санктуса. Данте забирает клинок Спарды, отдав Ямато Неро.

В финальном ролике показан офис «Devil May Cry», где Леди приносит Данте выручку с его дела, которая оказывается довольно скудной. В этот момент в офис поступает звонок с новым заказом.

Персонажи

Играбельные

• Неро (Nero) — член Ордена Меча, считается одним из лучших его рыцарей. Прошлое Неро остаётся загадкой: осиротев, он обрёл новый дом в Ордене, в семье Кредо и Кирие, к которой он испытывает как братские, так и любовные чувства. Позже он сам вступил в Орден. Неро использует модернизированный меч «Красная Королева» (Red Queen) и двуствольный револьвер «Синяя Роза» (Blue Rose). По неназванным причинам его рука стала демонической. Неро скрывает руку от остальных.
• Данте (Dante) — один из главных персонажей в игре и главный герой всех предыдущих частей серии. Сын Тёмного Рыцаря Спарды и земной женщины Евы, известный охотник на демонов, уже неоднократно спасавший мир. Получив заказ на Орден, Данте сразу начал действовать, застрелив Его Святейшество, а также перебив большую часть рыцарей, однако был остановлен Неро.

Второстепенные

• Леди (Lady) — один из главных героев игры. Её настоящее имя Мэри (Mary). Она ведет свой род от женщины-жрицы, чью кровь использовал Темный рыцарь Спарда для того, чтобы закрыть портал между миром людей и царством демонов. Является другом Данте и его напарницей. Леди почти никак не задействована в игре: она появляется лишь в нескольких видеороликах.
• Триш (Trish) — один из главных героев игры. Творение Мундуса с внешностью матери Данте - Евы . Когда-то она пыталась убить Данте, однако затем они стали друзьями. Триш работает в агентстве вместе с Данте и Леди. Как и Леди она сама почти не появляется в процессе игры. Вместо неё в игре появляется Глория, которая является Триш, переодетой в члена Ордена Меча.
• Санктус (Sanctus) — Его Святейшество Ордена Меча, главный антагонист игры. Изначально он погиб от руки Данте, однако затем воскрес с новыми силами. Под его командованием Орден желал открыть врата в Ад, чтобы заполучить могущественную силу.
• Кредо (Credo) — рыцарь Ордена Меча и его генерал, один из сторонников Санктуса, а также брат Кириэ и сводный брат Неро. Он храбрый и сильный воин, готовый на всё ради Ордена и Его Святейшества. Пройдя обряд, он получил такую же силу, как и другие приспешники Ордена.
• Кириэ (Kyrie) — оперная певица Ордена, сестра Кредо и сводная сестра Неро. Она не является особенным человеком в Ордене. Испытывает братские и романтические чувства к Неро. Попадает под руку Ордена, который использовал её, чтобы заполучить Неро.
• Агнус (Agnus) — член Ордена Меча. Очень коварен и алчен, постоянно подхалимничает Санктусу. Он является подпольным учёным Ордена, занимаясь изучением демонов, а также прочими науками. Он создал нескольких демонов, таких как «Bianco Angelo» и других. С его помощью Орден построил прототип врат в Ад.
• Глория (Gloria) — новичок в Ордене Меча. Она смогла заполучить доверие в Ордене, активно сотрудничая с ним. На самом деле это переодетая Триш, которая добывала информацию для Данте.