Некоторые предметы и вещи в игре располагаются случайным образом, что позволяет не снижать к игре интерес игрока при повторном и последующих прохождениях.

Несколько раз в игре возникают моменты, когда необходимо сделать жизненно важный выбор. В такие моменты картинка на экране замирает в негативном изображении и игроку предлагается выбрать одно из двух действий. От сделанного выбора зависит дальнейшее развитие событий и даже финал всей игры. На выбор даётся ограниченное время, после которого либо причиняется вред здоровью Джилл, либо она погибает.

После завершения игры, в главном меню становится доступной мини-игра под названием The Mercenaries — Operation: Mad Jackal. Играющий может выбрать одного из трёх персонажей: Карлоса, Михаила или Николая. У каждого из них собственный набор оружия и медикаментов, поэтому для прохождения сценария используется собственная стратегия. Цель мини-игры — за ограниченное время добраться от канатного трамвая, временной дислокации наёмников, до офиса товарного склада и разминировать вашего героя, в противном случае, по истечению времени, персонаж игрока погибает. За уклонение от врагов и их уничтожение время прибавляется. Причём, чем больше одновременно будет убито противников, тем больше дадут бонусного времени. Кроме того, в мини-игре имеются шесть секретных локаций, посещение которых также увеличивает время, выделенное для прохождения сценария. Вдобавок, существуют шесть заложников, освободив которых можно получить дополнительные патроны и медикаменты.

Также, в качестве бонуса за прохождение основного сценария игры Джилл получает новые костюмы, их количество зависит от набранного рейтинга (в ПК-версии все костюмы разблокированы с начала игры). Каждое новое прохождение основного сценария постепенно открывает одну из восьми страниц эпилога, в котором рассказывается о судьбах персонажей первой, второй и третьей игр серии.

Сюжет

События в игре начинаются 28 сентября 1998 года и заканчиваются 1 октября 1998 года. Главное действующее лицо, член полицейского отряда «S.T.A.R.S.» Джилл Валентайн пытается покинуть охваченный пожарами и наводнённый зомби город Раккун-сити. Джилл направляется к месту своей бывшей работы — полицейскому управлению и встречает там своего коллегу, — пилота «S.T.A.R.S.» Брэда Викерса. На её глазах Викерс погибает от рук страшного чудовища Немезиды, творения корпорации Umbrella. В Umbrella полагают, что полицейским из «S.T.A.R.S.» известна правда о деятельности корпорации в Арклейских горах и для устранения свидетелей Umbrella отрядила чудовище-мутанта Немезиса. Затем Джилл встречает солдат службы по противодействию биологическому заражению корпорации («U.B.C.S.») — Карлоса Оливьеру, Михаила Викторовича и Николая Зиновьева. Вместе с ними Джилл покидает опасный район на трамвае; по пути Николай пропадает, Михаил жертвует собой ради остальных, а Джилл и Карлос терпят крушение. Трамвай разбивается, и герои разделяются.

'' — Леон Скотт Кеннеди и Клэр Редфилд приезжают в город.

В больнице Карлос встречает Николая. Николай открывает ему свой секрет: на самом деле, он — супервайзер корпорации, и его задача — собрать информацию о способности солдат противостоять биологическому оружию. В больнице также укрывается раненый солдат «U.B.C.S.» Тайрелл Патрик, который подрывает себя вместе с предателем Николаем. Однако, Николаю удаётся в последний момент выпрыгнуть в окно. Он минирует здание больницы, но Карлос добывает вакцину и успевает покинуть здание прежде, чем оно взорвалось. Невредимый, он возвращается в часовню к Джилл. Оказав ей помощь, он предупреждает Джилл о предателе и отправляется по своим делам. Джилл, в поисках пути выхода из города забредает в парк, где обнаруживает домик охраны с тайным опорным пунктом Николая. Здесь она узнаёт о планах корпорации относительно Раккун-сити. Тут появляется сам Николай, который рассказывает Джилл о своей миссии. Николай пытается убить Джилл, но ей удаётся ускользнуть. Однако, на её голову выпадает серьёзное испытание: гигантский червь, с которым приходится сражаться.