Из найденных дневников, заметок и писем становится известно, что начальник Леона, шеф полиции города Айронс получал взятки от корпорации Umbrella, взамен которых он помогал корпорации прятать доказательства их незаконной деятельности. Он также укрывал от общественности сведения о создании корпорацией новейшего образца биологического оружия — G-вируса, способного превратить человека в мощное биооружие. Айронс пытается застрелить Клэр, но сам погибает от рук мутанта. Затем Клэр и Шэрри бегут из города через канализационные каналы, но в какой-то момент поток воды увлекает Шерри в сточный люк и Клэр остаётся одна. Тем временем Леон и Ада тоже покидают город через систему канализации. Ада находит золотой медальон Шерри, который девочка потеряла, когда убегала от монстра. Далее они встречают женщину средних лет, которая стреляет в Аду, но Леон своим телом прикрывает Аду, получает ранение и теряет сознание. Ада догоняет стрелявшую, которая представляется именем Аннет Биркин, матерью Шерри и супругой Уильяма Биркина, учёного корпорации, создавшего G-вирус. Уильям был в лаборатории, когда явились специальные агенты во главе с неким Ханком, застрелили Уильяма и похитили образец вируса. Перед самой смертью Биркин вколол себе вирус и теперь он превратился в чудовищного монстра, который преследует Шерри. Аннет видит у Ады медальон своей дочери и пытается его отобрать. Завязывается потасовка, в ходе которой Аннет падает в воду. Ада узнаёт, что внутри медальона хранится образец G-вируса. Движимая чувствами, она возвращается к Леону и оказывает ему медицинскую помощь.

В это время Клэр находит Шерри и обнаруживает, что мутировавший Биркин заразил свою дочь эмбрионом, чтобы воспроизвести потомство. Леон, Ада, Клэр и Шерри пробираются через заброшенную фабрику в секретный подземный научно-исследовательский комплекс корпорации. Мутант-Биркин серьёзно ранит Аду, и Леон отправляется на поиски лекарств для неё. Его останавливает обезумевшая Аннет, которая открывает Леону всю правду об Аде. Ада — шпионка, которая завела отношения с сотрудником корпорации Джоном исключительно для того, чтобы собрать нужную информацию. Её цель — похитить образец G-вируса. Аннет собирается застрелить Леона, но в этот момент появляется монстр Тиран, и Аннет оказывается вынуждена отступить. На помощь Леону приходит Ада, но ей приходится пожертвовать собой ради спасения Леона. Ада признаётся Леону в своих чувствах, затем он оставляет её неподвижное тело. Тем временем Аннет пытается бежать с другим образцом G-вируса, но её смертельно ранит мутировавший муж. Перед смертью Аннет успевает рассказать Клэр как приготовить вакцину, которая остановит процесс мутации Шерри. Биркин, теперь мутировавший в огромный кусок плоти с зубами, погибает при взрыве спасательного поезда, на котором Клэр, Леон и Шерри выбираются из комплекса. Оказавшись в безопасности, Клэр и Леон принимают решение уничтожить Umbrella. Клэр собирается продолжить поиски брата. Выжившая Ада забирает кулон с образцом вируса.

Персонажи

Главные действующие лица

• Леон Скотт Кеннеди (Leon Scott Kennedy) — полицейский, в первый день службы приехавший в Раккун-сити.
• Клэр Редфилд (Claire Redfield) — сестра Криса Редфилда, главного героя Resident Evil. Приехала в город на поиски своего брата.
• Ада Вонг (Ada Wong) — агент неизвестной корпорации, нанятый с целью получения G-вируса. Она быстро входит в доверие к Леону. Едва не погибает ближе к концу игры, однако спасается благодаря помощи Альберта Вескера, главного антагониста первой части, который в обмен за спасение заставляет её работать на свою организацию.
• Шерри Биркин (Sherry Birkin) — дочь Уильяма и Аннет Биркин. Вместе с Леоном и Клэр она спасается и бежит из города.