В апреле 1963 года, когда был выпущен сингл «In Dreams», Рой согласился заменить гитариста Дуэйна Эдди в турне по Англии. В то время в состав группы Роя Орбисона входили: Бобби Голдсборо (гитара) и Дьюи Мартин (ударные) (последний позже вошёл в состав группы «Buffalo Springfield»). Для лучших работ Роя Орбисона того периода, а специалисты считают, что 1960—1964 годы были пиком его успеха, — характерны романтические темы, к тому же певец нашёл способ наиболее эффектной подачи своего голоса. По прибытию в Англию, на одной из лондонских улиц перед концертным залом, Рой заметил в афише, что вместе с ним в концерте примет участие новая молодёжная группа «the Beatles». «А кто такие эти the Beatles?» — спросил Орбисон. И стоявший рядом человек сказал: «Я один из них, зовут Джон Леннон». Они познакомились, и Леннон предложил Орбисону посмотреть Лондон. Позднее Леннон вспоминал, что Орбисон хотел увидеть три вещи: музей военной истории Англии, где он провёл полдня, пьесу с сэром Лоуренсом Оливье и Черчилля, чтобы пожать ему руку. Тем же вечером на настройке звука перед концертом, Орбисону нанесли визит Джон Леннон и Брайан Эпстайн. Они решили оспорить порядок выступления артистов и предложили Рою выступить в начале шоу. Орбисон согласился. Вечером, на конецерте певец поразил зрителей несвойственным ему экспрессивным поведением. Участники группы the Beatles, ожидавшие за кулисами, были ошеломлены тем, как публика принимала Орбисона. Завершив выступление, Рой покинул сцену, но толпа скандировала: «Мы хотим Роя! Мы хотим Роя!». В результате, «на бис» публика вызвала Орбисона 14 раз. По воспоминаниям очевидцев, чтобы удалить Орбисона со сцены, Маккартни и Леннон схватили Роя под руки, не пуская на сцену. Орбисон сопротивлялся, и Леннон прошипел: «Yankee, go home!». Позднее Ринго Старр вспоминал: «После Роя было очень трудно выступать. Он клал зал на лопатки, и они вопили, требуя его выхода ещё и ещё. В Глазго мы стояли за кулисами и слушали гром аплодисментов, которыми его награждали. Он просто стоял там, пел, даже не двигался, — ничего». Орбисон чувствовал особое духовное родство с Ленноном, однако по-настоящему дружеские отношения у музыканта сложились с Джорджем Харрисоном. Стоит отметить, что пластинки Орбисона всегда активно соперничали в британских хит-парадах с сочинениями ливерпульской четвёрки. Например, его альбом «In Dreams», вошедший в британские чарты в ноябре 1963 года одновременно с пластинкой «With The Beatles». Альбом the Beatles провёл в музыкальном хит-параде 51 неделю, альбом Орбисона — 57 недель.

1965—1969: спад карьеры и личные трагедии

Выпуск «Oh, Pretty Woman» стал вершиной музыкальной карьеры Орбисона в 1960-е годы. С этого момента музыкант много гастролирует, записывает новые студийные альбомы. В те же годы существенные изменения происходили и в личной жизни Орбисона: в ноябре 1964 года Рой развёлся со своей женой по причине её супружеской неверности. Размолвка закончилась примирением в августе 1965, но семейное счастье длилось недолго: 6 июня 1966 года Клодетт погибла в автокатастрофе — её мотоцикл врезался в грузовик, а во время концертного турне в английском городе Мидлендс 16 сентября 1968 года Орбисону сообщили, что двое из трёх его сыновей Девайн (род. 1958) и Энтони (род. 1962) погибли во время пожара: сгорело его ранчо в Нашвилле. В том же году Уэсли Роуз, исполнявший обязанности менеджера Орбисона, настоял на его уходе с лейбла «Monument Records» на «MGM». Роуз считал необходимым, чтобы музыкант повторил путь Элвиса Пресли и занялся кинокарьерой. Известно, что Орбисон был большим киноманом и мог просматривать до трёх фильмов в день. Изменения претерпевала и музыка: в феврале 1964 в США наступил период «британского вторжения», с которого начался новый этап рок-истории. После случившегося певец уехал из США и поселился в Западной Германии с оставшимся сыном Уэсли.